Dự đoán cấu trúc RNA đã nổi lên như một trong những vấn đề thách thức nhất trong sinh học tính toán, với các nhà nghiên cứu đang nỗ lực giải mã bộ mã có thể mở khóa những khả năng điều trị mới. Trong khi DNA nhận được hầu hết sự chú ý như bản thiết kế di truyền của chúng ta, RNA đóng những vai trò quan trọng mà các nhà khoa học mới chỉ bắt đầu hiểu đầy đủ.
Mô hình phức tạp tạo ra những rắc rối tính toán
Khó khăn trong việc dự đoán cấu trúc RNA bắt nguồn từ nhiều yếu tố tương tác khiến cho các tính toán trở nên cực kỳ phức tạp. Các tương tác ghép cặp bazơ, hiệu ứng xếp chồng giữa các nucleotide, sự hình thành vòng lặp, và điều kiện ion đều góp phần xác định hình dạng ba chiều cuối cùng. Những yếu tố này tương tác theo những cách mà các phương pháp tính toán hiện tại khó có thể nắm bắt chính xác.
Những kinh nghiệm nghiên cứu gần đây làm nổi bật những thách thức này. Các nhà khoa học làm việc trên riboswitch T-box của vi khuẩn thấy rằng ngay cả việc dự đoán cấu trúc thứ cấp cũng khó khăn, cuối cùng chọn các phương pháp HMM truyền thống thay vì các phương pháp học sâu do tính khả dụng hạn chế của dữ liệu cấu trúc. Điều này phản ánh một mô hình rộng hơn nơi những tiến bộ lý thuyết thường gặp phải những rào cản thực tế.
Ghép cặp bazơ: Cách thức các nucleotide RNA kết nối để tạo thành các cấu trúc ổn định, tương tự như DNA nhưng có một số khác biệt HMM: Hidden Markov Models, một phương pháp thống kê được sử dụng trong sinh học tính toán
So sánh độ phức tạp giữa RNA và Protein
- Các thành phần của RNA: 4 bazơ nucleotide (A, G, C, U)
- Các thành phần của Protein: 20 loại axit amin
- Các biến đổi RNA đã biết: Hơn 100 loại ngoài các nucleotide cơ bản
- Các yếu tố cấu trúc RNA: Ghép cặp bazơ, tương tác xếp chồng, hình thành vòng lặp, điều kiện ion
Học máy cho thấy triển vọng nhưng cần thêm dữ liệu
Thành công của AlphaFold trong dự đoán cấu trúc protein đã làm dấy lên hy vọng về những đột phá tương tự trong mô hình hóa RNA. Tuy nhiên, RNA đưa ra những thách thức độc đáo khiến việc áp dụng trực tiếp các kỹ thuật dự đoán protein trở nên khó khăn. Lĩnh vực này thiếu các bộ dữ liệu thực nghiệm phong phú đã thúc đẩy những tiến bộ về cấu trúc protein.
Kết hợp học máy với các kỹ thuật thực nghiệm như lập bản đồ hóa học và phân tích SHAPE mang lại con đường hứa hẹn nhất phía trước. Phương pháp lai này có thể giúp tinh chỉnh các dự đoán tính toán bằng cách sử dụng dữ liệu thế giới thực, giải quyết một số hạn chế hiện tại trong các phương pháp thuần lý thuyết.
SHAPE: Một kỹ thuật phòng thí nghiệm giúp xác định cấu trúc RNA bằng cách đo lường những phần nào linh hoạt
Các Phương Pháp Dự Đoán Cấu Trúc RNA Hiện Tại
- Các phương pháp học máy (được điều chỉnh từ dự đoán protein)
- Tích hợp dữ liệu thực nghiệm (lập bản đồ hóa học, phân tích SHAPE )
- Các phương pháp kết hợp tính toán-thực nghiệm
- Các phương pháp thống kê truyền thống ( HMM ) cho các ứng dụng cụ thể
Ứng dụng điều trị vẫn còn hạn chế nhưng đang tăng trưởng
Các ứng dụng điều trị hiện tại cho dự đoán cấu trúc RNA vẫn còn bị hạn chế, mặc dù điều này có thể thay đổi khi sự hiểu biết được cải thiện. Các phân tử RNA trong lịch sử là những mục tiêu thuốc kém do tính đa dạng cấu trúc hạn chế so với protein và xương sống tích điện cao khiến cho các tương tác cụ thể trở nên khó khăn.
Tuy nhiên, các lĩnh vực mới nổi cho thấy tiềm năng. Các liệu pháp RNA hoạt động bằng cách liên kết với các phân tử mục tiêu cụ thể có thể được hưởng lợi đáng kể từ việc dự đoán cấu trúc tốt hơn. Ngoài ra, việc khám phá ra các biến đổi RNA rộng rãi - hơn 100 loại đã biết ngoài bốn nucleotide cơ bản - gợi ý về độ phức tạp chưa được khai thác có thể tiết lộ những cơ hội điều trị mới.
Các Ứng Dụng Tiềm Năng của Việc Cải Thiện Dự Đoán Cấu Trúc RNA
- Nghiên cứu cơ bản về nguồn gốc sự sống
- Liệu pháp RNA nhắm mục tiêu các phân tử cụ thể
- Khám phá thuốc cho các bệnh dựa trên RNA
- Kỹ thuật protein được hướng dẫn bởi cấu trúc RNA
- Hiểu biết về các thay đổi cấu trúc động của RNA
Bản chất động thêm một lớp phức tạp khác
Có lẽ thách thức lớn nhất nằm ở bản chất động của RNA. Không giống như các cấu trúc tĩnh thường được giả định trong các mô hình tính toán, các phân tử RNA thường xuyên thay đổi hình dạng tùy thuộc vào môi trường và các đối tác liên kết của chúng. Tính linh hoạt này, mặc dù quan trọng về mặt chức năng, khiến việc dự đoán trở nên khó khăn theo cấp số nhân.
Các phân tử RNA không phải lúc nào cũng tĩnh. Trên thực tế, chúng có thể thay đổi hình dạng một cách dễ dàng! Do đó, việc cố gắng mô hình hóa cấu trúc RNA như một đối tượng đơn lẻ có thể thậm chí không có ý nghĩa.
Lĩnh vực này dường như đang theo một quỹ đạo tương tự như nghiên cứu protein, nơi sự tập trung ban đầu vào các cấu trúc đơn lẻ, được xác định rõ ràng đã phát triển hướng tới việc hiểu các tập hợp động của các cấu hình. Sự chuyển đổi này gợi ý rằng mô hình hóa RNA trong tương lai sẽ cần tính đến nhiều cấu trúc có thể thay vì tìm kiếm một câu trả lời đúng.
Bất chấp những thách thức này, tiến bộ vẫn tiếp tục. Ngay cả những dự đoán không hoàn hảo cũng cung cấp những điểm khởi đầu có giá trị cho việc thử nghiệm thực nghiệm và tạo ra giả thuyết, dần dần xây dựng cơ sở kiến thức cần thiết cho các phương pháp tinh vi hơn.
Tham khảo: RNA structure prediction is hard. How much does that matter?